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腸内細菌叢は肺移植後の同種移植片の安定性に関連する：前向きコホート研究

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Dec 01, 2023

腸内細菌叢は肺移植後の同種移植片の安定性に関連する：前向きコホート研究

Signal Transduction and Targeted Therapy volume 8、記事番号: 326 (2023) この記事を引用する 指標の詳細 腸内の交互微生物叢が同種移植のリスクに寄与するかどうか

Signal Transduction and Targeted Therapy volume 8、記事番号: 326 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

腸内の交互の微生物叢が、肺移植レシピエント（LTR）の環境における同種移植片拒絶反応（AR）や肺感染症（PI）のリスクに寄与するかどうかは、まだ解明されていない。 LTR の将来の多施設コホートが 4 つの肺移植センターで特定されました。 糞便と血清のペアの検体が収集され、サンプリング時の診断に従って AR、PI、およびイベントフリー (EF) グループに分けられました。 糞便サンプルはメタゲノム配列決定によって決定されました。 そして、微生物叢群集の変化による潜在的な影響を分析するために、ペアの血清から代謝産物とサイトカインが検出されました。 合計 146 個のペアのサンプル (AR = 25、PI = 43、および EF = 78) を分析しました。 注目すべきことに、ARの腸内微生物叢は、487種と組成の多様性が減少する主要な枯渇パターンに従っていることを発見しました。 さらにマルチオミクス解析を行ったところ、ARおよびPIにおける血清代謝物の枯渇と炎症性サイトカインの増加が示された。 AR が低下し (2.4% 対 0.6%)、血清 IL-1β および IL-12 と負の相関を示したバクテロイデス ユニフォームミスは、EF の腸内マイクロバイオームのネットワークにおける駆動種として同定されました。 機能的には、EF 検体にはマンノースおよびカチオン性抗菌ペプチドの代謝に関連するプロバイオティクスが豊富に含まれていました。 さらに、マイクロバイオーム、メタボローム、および臨床パラメータに基づくサポートベクターマシン分類器は、AR (AUPRC = 0.801) および PI (AUPRC = 0.855) を高度に予測し、それによりマイクロバイオーム データセットは特に高い診断力を示しました。 結論として、腸内細菌叢の破壊は、同種移植片の拒絶反応および感染、ならびにLTRの全身性サイトカインおよび代謝物との有意な関連性を示した。

肺移植は、末期肺疾患患者にとって潜在的な治癒療法です。1 それにもかかわらず、肺移植後の全生存率は、他の固形臓器移植療法と比較して依然として劣っています。2,3移植後 1 年生存した場合、生存中央値は 6.7 年から 8.9 年に増加します。 重度の同種移植片拒絶反応（AR）と肺感染症（PI）は、移植後 1 年以内に最も一般的な合併症です 4。これらの疾患は主な死因であるだけでなく、慢性肺同種移植片機能不全（CLAD）とも関連しています。5 炎症性一次移植片機能不全などの同種移植事象は、その後の AR および PI の発症に関連しています 6,7,8 それにもかかわらず、肺拒絶反応および感染症に対する感受性の素因は完全には理解されていません。2

遺伝子配列決定に基づくこれまでの縦断的研究では、マイクロバイオームは健康な被験者では顕著であり、病理学的疾患では変化し、臨床転帰と有意に関連していることが明らかになりました。9,10 腸内微生物の多様性の減少は、同種移植片疾患の病因および重症度と相関しています。11,12腸内マイクロバイオームが同種免疫と拒絶反応を調節する可能性があることも、説得力のある証拠によって示されており、臓器移植における治療標的として腸内マイクロバイオームが直接関係している13,14。さらに、肝臓および腎臓の移植を受けた患者からの縦断的研究では、腸内マイクロバイオームの破壊が実証されている。移植後は、重要な代謝経路の多様性の喪失と単一種による優勢、および抗生物質耐性遺伝子の蔓延の増加によって特徴づけられました。12 これらの結果は、潜在的な腸内マイクロバイオームを標的とした介入が、固形臓器を移植された患者の生存に影響を与える可能性があることを裏付けました。移植。

下気道の微生物叢が肺移植後に局所的な影響を与える可能性がある可能性は広く報告されている 15,16,17。これらの研究によると、下気道の細菌量の増加と多様性の低下は、AR の増加と生存率の低下に関連しています。 一方、肺炎症を伴う特許では、腸関連細菌が大幅に増加していました。 さらに重要なことに、最近の研究では、腸内微生物叢が喘息やアトピーの発症などの呼吸器疾患の決定に不可欠であることが示されています。18 興味深いことに、Wu et al. は、AR マウス モデルにおける腸内微生物叢の直接的な免疫媒介機能が、Th17 応答の障害を介して発生することを示しました。 19 現在までに、腸内微生物叢が肺移植の状況における同種移植片疾患に関連付けられるかどうかは、現時点では不明です。

2-fold change (FC)). These results are similar with previously reported findings, such as a relative depletion in probiotics bacteria (like Bacteroides uniformis, Lachnospiraceae bacterium, Blautia obeum, and Phascolarctobacterium succinatutens), and enrichment of Enterococcus phage_IME_EFm1 and Desulfovibrio sp_An276 in patients with pulmonary inflammation. In these species, bacteria families from Bacteroides and Lachnospiraceae are known producers of short-chain fatty acids (particularly butyrate), which play crucial roles in boosting host immunity.20,21 Moreover, three species were significantly enriched and 18 were decreased in the PI samples (Fig. 2g and Supplementary Table 5). However, the differences between the AR and PI groups were not be observed at the species level (Supplementary Fig. 3). Next, we combined the AR and PI samples into an allograft disorder group. The species shared by more than 50% of the subjects in the allograft disorder or EF group were used to construct a microbial co-abundance network. The allograft disorder and EF group differed significantly in the characteristics of the gut microbial network. Observably, the gut microbiota of the EF group formed a more robust community (Fig. 3a, b). Fewer edge numbers, node numbers, net connectivity, and net vulnerability were observed in the network of allograft disorder samples than EF, indicating higher network connectivity in the EF LTRs (Supplementary Table 6). We asked whether any key species drive the differences between the networks based on the parameters of average degree, closeness centrality, and betweenness centrality. We identified a bacterial species of the Bacteroides family, indexed uniformis, which enriched EF (Relative abundance = 2.4%) and significantly reduced in AR (Relative abundance = 0.6%, FDR = 0.04). It was reported as an immunomodulatory probiotic, optimizing the systemic Th1/Th2 balance to reduce autoimmune disorders in experimental models.22 Furthermore, Netshift analysis revealed that the Bacteroides uniformis had a higher neighbor shift (NESH) core (1.125) and stronger betweenness among 39 driven species (Supplementary Table 7). This finding supports that the Bacteroides uniformis is the main driver species for the changed microbial community./p>2-FC./p>2-FC) or the significantly changed serum metabolites (p < 0.05) were used to construct SVM models. Integration of all the above variables was also used to construct the SVM model. We assigned the 104 samples of SPH to the training cohort and 42 samples of the other three centers to a validated cohort. We performed the cross-validation and parameter optimization was used to develop the models in the training samples. The validated samples were used for testing. A PRC was determined, and the AUPRC was calculated to evaluate the diagnostic values of the classifiers. We identify Feature contribution index were obtained by identifying the best alpha value, fitting a final model on the whole data set, and reporting features contribution of this model./p>